马芳出身贫寒农家，幼时遭继母虐待，8岁时不堪羞辱离家出走，随后被南侵的鞑靼骑兵掳掠，替俺答汗放养马匹，实际上就是一个奴隶。换成一般人，可能就此认命了，但马芳却苦练骑射，一直想要逃回大明。
嘉靖十六年（1537年），21岁的马芳终于找到了机会，借俺答汗（又名阿勒坦汗，见下图）在大同外围狩猎之机，趁夜盗马逃到大同。
正巧，大同总兵官周尚文正在招募士兵，马芳就投奔到了周尚文麾下。《明史》记载"周尚文镇大同，奇之，署为队长"，周尚文对马芳能力极为惊奇，立即将他提拔为队长。
由于马芳精通骑射勇猛无比，又熟悉边地和蒙古铁骑习性，每战皆能重创来敌，因屡建战功，很快升职为千总。
