嘉平五年（254年），大将军司马师废除齐王曹芳后，曹髦被拥立为帝，年号正元。甘露五年（景元元年，260年）四月，曹髦被迫再度下诏加封司马昭为晋公，加九锡。曹髦见大权丧失，朝政自己不能做主，心中不安，又常忧虑被废受辱，打算在殿上召集百官废黜司马昭。
最后，在此背景下，曹髦这位皇帝亲自率军讨伐司马昭，想要夺回曹氏的权力。而这，无疑让自己和司马昭陷入到势不两立的状态中。结果，太子舍人成济刺杀曹髦，戈刃从背上穿出，曹髦在车中驾崩。司马昭闻讯大惊，自投于地说："天下人该怎么议论我啊！"在得知自己手下弑君的消息后，司马昭其实也担心会遭到天下人的口诛笔伐。换而言之，司马昭是不愿意主动弑杀曹髦的。但是，因为曹髦已经起兵后，自己不可能坐以待毙，这才有了弑杀曹髦的结果。对此，司马昭弑杀曹髦，并不是一件有意谋划的事情，而是意外发生的情况。司马昭弑君之后，与公卿们商议，立燕王曹宇之子常道乡公曹璜为天子，改元景元。
当然，在司马昭弑君时，经过司马懿、司马师等人的努力，曹魏宗室的力量已经被严重削弱了，也即此时的司马昭，客观上具有篡位称帝的实力。当然，弑君带来的负面影响，还是给了司马昭不小的压力，这让其没能完成篡位称帝的目标。为了抵消这一负面影响，司马昭在公元263年发动了魏灭蜀之战，派遣钟会、邓艾等人消灭了蜀汉。景元五年（264年）三月三十日（公历5月2日），魏元帝曹奂再次下诏拜司马昭为相国，封为晋王，加九锡。咸熙二年（265年）八月，司马昭病死，时年五十五岁。在司马昭病逝后，其子司马炎代魏称帝，国号晋，史称西晋。也即司马昭和曹操一样，都将称帝的机会留给了自己的儿子。不过，司马昭的相让，主要还是因为自己的弑君行为所导致的。
