汉元帝时，西域都护府副校尉陈汤曾经与都护甘延寿一起，率领汉军越过葱岭，万里长途奔袭，在康居斩杀一直与汉朝为敌的匈奴郅支单于。"明犯强汉者，虽远必诛"。
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西汉末年，王莽篡位，中原大乱，对于西域已是无暇顾及。匈奴乘机卷土重来，再次控制了西域。随着西汉的最后一任西域都护李崇在龟兹失去音讯，西域都护府也不复存在。
东汉建立之初，由于百废待兴，无力应付战争。光武帝刘秀只好暂时放弃对西域的经营。直到公元74年，汉明帝派大将窦固和耿秉出兵西域，直达天山，打败了北匈奴呼衍王。
随后重新设立西域都护府，同时也恢复了戊己校尉制度。耿恭担任戊校尉，驻屯如今新疆东北的金蒲城（巴里坤），扼守天山通往北匈奴的要道。关宠担任己校尉，驻屯于柳中城（鄯善）。
