西汉朝廷逐渐认识到西域对于中原王朝的重要。汉武帝即位后，派遣侍从官张骞率领一百多人从长安出发出使西域，意图沟通与西域的联系，联合那里的国家东西夹击匈奴。张骞两次出使西域，历尽艰险，打通了从中原前往西域和中亚的丝绸之路。
从公元前129年起的10年间，汉武帝策动了对匈奴的漠南﹑河西和漠北三次大规模的战役。在卫青和霍去病等将领的率领下，汉朝大军歼灭了匈奴军的主力，将匈奴人赶到更远的西北。使得敦煌以西的广大西域归于中华版图。
汉宣帝时期，汉朝在如今的新疆轮台设置西域都护府，另设戍已校尉、戍部候等军政长官，管理当时西域的婼羌、楼兰、莎车、疏勒等三十六个小国。推行政令，行使国家主权。
作为汉朝在西域地方的最高长官，西域都护的职责除了守境安土，还要协调西域各国间的矛盾和纠纷，制止外来势力的侵入，保证丝绸之路的畅通。
