他认为，最好的计策是把刘备安置在吴地，为他修建富丽堂皇的官邸，使其淫乐丧志。如果能把刘备和关、张分开，就能挟制他们，这样事情就好办了。
这个分化削弱刘备的建议虽然没被孙权采纳，但尔后形势发展的结果，证明了周瑜主张是正确的。周瑜在对待与刘备的关系上，并不反对联合，而是主张采取既联合又限制的方针这个方针在三雄争霸的情况下，是符合于孙权集团的利益的。
不久，周瑜又把战略眼光投向益州。益州当时为刘璋所盘踞，刘璋其人昏破无能，内部很不稳定。周瑜拟定了一个进攻益州的作战计划，并从江陵赶回江东向孙权汇报。
周瑜指出，曹操由于赤壁惨败，内部不稳，短期内不可能对江东构成威胁。他提议由他和奋威将军孙瑜（孙权之侄）一起率兵乘机进取益州。
周瑜的计划获得孙权的批准后，立即返回江陵，进行了紧张的西征准备。可惜的是，周瑜在西征途中由于箭伤复发，病死于巴丘，时年仅36岁。
