在护国战争中，蔡锷亲自担任第一军总司令，并指挥军队向四川发起进攻。实际上，蔡锷的军队无论是在武器装备上，还是在粮食补给上，都要比北洋政府的军队差上一大截。并且最严重的问题是，蔡锷的第一军总人数不足万人，而他们却要面对数倍于自身的北洋军。
结果战争开打后，蔡锷在四川战场上以少战多。在与北洋军最精锐的第七师鏖战数月后，护国军成功歼灭了数万北洋部队。
蔡锷等人领导的护国战争，成功牵制了北洋军主力，也推动了全国反帝制运动的壮大。最终，在各地革命运动的压力下，袁世凯只得于1916年3月宣布取消帝制。蔡锷发起的护国战争取得了全面成功。
袁世凯死后，黎元洪继任成为了民国大总统。为了避免蔡锷等人持续发难，黎元洪将蔡锷任命为四川督军兼省长，总览四川的一切事务。
但当时的蔡锷已经病入膏肓，无力再对四川进行发展。在交接了手上的工作后，蔡锷于1916年9月前往日本治疗喉癌。但在仅仅两个月后，蔡锷就因为病情恶化，病死在了日本福冈。蔡锷死时仅有34岁，实在是天妒英才。
