于是，朱元璋下令各股小队作战时，分层次进攻，远距离使用火器，中距离使用弓弩，近距离再短兵相接。
七月二十一日，徐达率领朱军遵从朱元璋的策略迎战，一直从清晨战到日暮，虽卓有成效，但终因实力悬殊，双方军队各有伤亡，不分伯仲。
七月二十二日，朱元璋亲率水军迎战，但因为陈友谅军舰巨大，在作战中仰攻不利，始终无法制胜。此时，朱元璋手下的将领郭兴建议使用火攻，以克制陈友谅军舰首尾相连行动不便的缺点，被欣然采纳。傍晚时分，陈友谅的巨舰被7艘装满火药的小船撞击，一时间火借风势，烧毁了巨舰数百艘，军士也死伤过半。
后来又经过一个多月的相持阶段，两方军队各有交锋，陈友谅被困在鄱阳湖中，粮草将尽，决定冒死突围出去。
八月二十六日，陈友谅从南湖嘴突围，想要先入长江再退回到武昌，遭到了朱元璋早早安排的守军截杀；后来又想转走泾江口，却又遭到了此前安排在此地的傅友德守军阻杀，陈友谅在逃亡中也中箭身亡，军队大败。
这次鄱阳湖水战，从七月二十日一直延续到八月二十六日，历时共计37天，此战的历时之长、兵力之足、战船之多、规模之大、战况之烈都是中国水战历史上前所未有的。
编者说
这场水上战役，开创了中国水战历史中第一个以少胜多的著名战役，为朱元璋此后的推翻元朝、统一全国创造了十分重要的条件。
