第一次是在1872年（同治十一年），马相伯就任徐汇公学校长。在治学期间，他主推国学（经史子集）以西方的数理、天文、哲学等为辅。因此，很多徐汇公学的学生都考取了秀才。耶稣会认为他们培养出的人才竟然参加了中国的科举，颇为不满。果然在三年后，马相伯被调往一个闲散的单位——天文台，不准插手教育。
第二次则直接导致了他暂时退出耶稣会。由于才学出众，1976年（光绪二年），马相伯被调往中国在耶稣会的大本营——南京，任耶稣会编撰，翻译外国著作。这段时间，马相伯得以安心下来，翻译著作以激发民智。但是好景不长，他苦心孤诣翻译的《数理大全》在出版过程中，遭到了包括会长高若天在内的诸多人的阻挠。一怒之下，马相伯于当年的8月15日退出了耶稣会。
马相伯和耶稣会之所以产生如此大的矛盾，以至于不可调和，究其原因，还是因为二者的三观不合。马相伯虽然是一个天主教徒，但他还是一个怀抱救国之心的爱国知识分子。耶稣会“独善其身”理念和他知识救国的理念是相违背的。
当时的他，相信实业能够救国。故在退出耶稣会之后，马相伯由马建勋从中斡旋，投身官场，当了李鸿章的幕僚。
但接下来，国运直转而下。先是甲午战争爆发，海战中北洋舰队全军覆没，清朝割地赔款。后来八国联军攻入北京，烧杀抢掠无恶不作。马相伯所致力的洋务运动宣告全面失败。
同时，马相伯家庭的运势也是急转而下。他的妻子王氏和儿子回山东探亲的时候，因渡船失事双双遇难。
此时，马相伯已年届六旬，事业和家庭的打击使他万念俱灰。在余下的乱世吾将何去何从？1900年，另一个庚子年马上来临，这是横亘在这位老人面前的世纪难题。
