安徽是英王陈玉成的大本营，不仅有各地守军驻守，还有陈玉成联合的10万捻军为救援部队，战役后期还有天京派来的增援部队。相比于太平军的兵强马壮，湘军仅有区区5万余人，其中还包括曾国荃刚刚招募的1万新军。
曾国藩和胡林翼清醒地认识到攻取安庆的关键在于能否击败陈玉成，为此他们制定了"围点打援"的战术。曾国荃率领1万新军围困安庆，引陈玉成来救，同时命多隆阿、鲍超和李续宾在外围领2.8万人负责阻击。
在围城阶段，拱卫安庆的四镇中有三镇为多隆阿所破，助曾国荃的1万新军实施围城。在打援阶段，多隆阿四次成功地阻截了陈玉成的救援，让曾国荃能够从容地在守军弹尽粮绝之时破城而入。安庆陷落后，陈玉成逃至庐州。多隆阿掘水攻城，陈玉成弃城而逃，在寿州被苗沛霖诱捕。
整个安庆之战，多隆阿自始至终都在与陈玉成鏖战，但战后论功行赏，曾国荃却得了首功。多隆阿气得大病一场，并在曾国荃围困天京时按兵不动，从此与曾国藩、曾国荃兄弟分道扬镳。
受太平军和捻军的影响，西北也爆发了以宗教为名义的大规模叛乱。由于东南战事紧张，清廷在西北一味地消极安抚，导致叛乱的烽火越烧越旺，连省城都被乱军围得水泄不通。为解西北危局，在湖广总督官文的建议下，清廷急调多隆阿进陕甘平乱。
