由于薛瑄的名声极好，当时的权臣王振就想拉拢他到自己的阵营里，不过被薛瑄拒绝了。这样一来，薛瑄驳了王振的面子，王振自然不乐意。在王振的计划下，刚正不阿的薛瑄被污蔑对朝廷不满，随后被囚禁在锦衣卫的大牢之中，甚至还被判处了死罪。在监狱里的时候，薛瑄依旧没有折腰，一身正气，在大牢里继续钻研学术。
后来，由于越来越多的人为薛瑄鸣不平，等到王振被杀以后，薛瑄的案件也被平反。六十九岁那年，薛瑄达到了官场的巅峰，进入了内阁。不过，回朝不久的朱祁镇却任人唯亲，残害了不少忠臣，反倒亲近一些奸佞小人，朝堂一片狼藉。而且，朱祁镇只顾着玩，对于政务几乎都不理的，见状如此，薛瑄眼看自己的抱负无法实现，主动辞去内阁职务，回到了家乡继续研究理学。
薛瑄作为一名出色的理学家，在闲暇之余对程朱理学进行了进一步的完善和推广。而且，他主张从实践中获取认知，这也跟我们现在的理念相符合，在当时和后世都具有重大影响。同时，他还是河东学派的创始人，培养了一批理学人才。从薛瑄开始，河东学派就在学术界占据了重要位置，程朱理学的发展离不开河东学派的推动。可惜的是，1464年的六月，薛瑄去世，享年七十六岁。
