原本已趋于均衡的局势再次被搅动，搅动的力量来自南京的吴王朱元璋。
在这期间，朱元璋在南京一带立足了脚跟。红巾军起义虽然被镇压了，但脱胎于红巾军的朱元璋之吴政权却崛起了，且大有破竹之势。谁也想不到，朱元璋居然能先破陈友谅，再败张士诚。经过两次不可思议的以弱胜强，朱元璋在南方或者说整个中国已再无敌手。几年的耽搁使南北局势完全逆转了。
1367年，朱元璋着手北伐。
朱元璋在战争年月表现出的的雄才大略绝对当得起任何赞誉。与常遇春的冒险计划相反，朱元璋坚持要稳扎稳打，制定了一个分为四个阶段的作战计划：先攻克山东，然后拿下河南和潼关，然后放下陕西和陕西，径直进取北京，最后再一扫西北。常遇春一举拿下大都的蓝图虽然诱人，但朱元璋不会被近年来的胜利冲昏头脑。他很清楚，蒙古人元气尚存，决不可掉以轻心，更何况同时他还在进行南征。朱元璋的判断是对的，尽管不出一年时间北方大部分已在朱元璋手里，但以扩廓部为代表的蒙古军队在之后很长一段时间内都是新生的明帝国最大的威胁。
这时明军已经攻下山东，收复大梁，元军没有一人敢于抵抗。明军逼近潼关，李思齐等仓惶率军西返，而貊高、关保都被扩廓所擒杀。顺帝大为恐慌，下诏归罪于太子，完全恢复扩廓的官职，命他与李思齐等分道南征，但为时已晚。尽管之后元军的抵抗总算称得上顽强，但明军的进攻并未受挫。
