李自成消灭之后，清朝的下一个目标就是南明了。明朝灭亡后，江南一带的明朝官僚拥立朱由崧为帝，定都南京，建立了"弘光"南明政权。此时的南明还拥有全国半壁江山，军队几十万。但是朱由崧深居宫中，"惟渔幼女，饮火酒，杂伶官演戏为乐"，而且大肆挥霍，修建宫殿，过着奢靡的生活，使得富裕的江南"国用匮乏"。而大权也逐渐落入权臣马士英等人的手中。南明也对清朝抱有幻想，企图联合清朝对付李自成，并企图通过割地、赔钱的方法让多尔衮退出山海关，遭到了拒绝。
在清朝进攻之前，南明已经开始内乱起来。1645年初，总兵许定国诱杀高杰，攻入睢州，大肆屠杀，最后直接投降了清朝。不久，左良玉为了清除马士英，发兵10万进攻南京。同时，清朝派遣多铎南征，马士英将重兵用于对抗左良玉，他说"我宁愿死于清，也不愿死于左良玉之手"。于是江北防御空虚，清军只用了8天就攻陷了扬州城。
据说清朝在扬州、嘉定等地进行了大规模的屠杀，有说在扬州的屠杀就达到了80万。战争年代，屠杀行为是不可避免的，任何一个朝代都是如此。因此，清朝的屠杀是有的。不过，清朝的屠杀规模不可能有80万之多，这是日本人为了制造满汉矛盾而制造的假数据。
五月初五，清军准备进攻南京，朱由崧逃走，不久被俘虏。各级官员要么逃走，要么投降，弘光政权才1年就瓦解了。
