匈奴失去对西域的掌控后，自然不甘心，永平十八年（75年）二月，北匈奴单于派遣左鹿蠡王率两万骁骑进攻车师。耿恭率部坚守金蒲城，用毒箭射退匈奴骑兵后，被迫移驻于离水源较近的疏勒城。11月，匈奴再次发兵大举围攻疏勒城，耿恭率部浴血抵抗，并设计击退匈奴军的进攻。11月，匈奴的仆从国焉耆、龟兹在匈奴的支持下，合兵攻陷西域都护府所在地，杀死都护陈睦及汉军将士两千余人。与此同时，柳中城也被匈奴军队围攻，守将关宠力不能支， 上书求救，适逢汉明帝崩逝，朝廷久议不决，迟迟不发救兵，柳中城遂被匈奴兵攻克。至此，东汉朝廷在北道仅有耿恭把守的最后一个据点--疏勒城。此时车师国也叛汉降匈，与匈奴联手共同围困疏勒城长达数月之久，因耿恭率汉军将士精血守城，死战不退，城池始终无法被攻克。
据记载，由于城中粮草早已被吃尽，耿恭和数十位残存的将士将作战装备上的皮革剥下来煮熟充饥，准备抵抗到底。直到汉章帝即位后，于建初元年（76年）出兵击破车师，擒杀其王, 迫使匈奴军队撤军，始化解了疏勒之围，这时耿恭麾下仅剩26人，最后只有12 位壮士跟随他经玉门关返回中土(13壮士归玉关) 。回朝后,耿恭被任为骑都尉 。此役结束后，汉章帝不愿再用兵西域，于是罢除西域都护与戍己校尉，刚刚恢复的中原与西域的交通要道又告终断......
