大西政权建立后，首先面对的是来自南明政权的打压。明将曾英、杨展等率部攻打农民军，屠杀大西官吏，严重威胁大西政权。对此，张献忠进行了严厉的镇压。在城中实行严密军事管制，用重刑铁腕镇压反叛分子。为制止暴乱，震慑反叛分子，张献忠还实行了屠杀政策。
除了南明政权对大西的威胁，张献忠与李自成之间一直是敌对的。李自成占据北京时，即命黎玉田等占据川北顺庆等地，与张献忠争夺地盘。而张献忠也不示弱，令艾能奇夺回川北。艾能奇战败后，张献忠亲自出马，大败李自成的大顺军。张献忠、李自成为争夺地盘，时有战事发生，双方各有人员伤亡，互相内耗了各自的实力。
清军入关后，乘胜追击李自成部，于1645年六月在湖北击溃李自成军主力。多铎也攻占南京，弘光政权覆亡。十一月，清廷命何洛会为定西大将军围剿张献忠，同时对其劝降。但张献忠不为所动，坚持抗清。
顺治三年(1646年)，清军加大对张献忠的围剿力度，命豪格为靖远大将军，进军四川。此时，张献忠部背腹受敌，一面与明将交战，一面坚持抗清。七月，张献忠决定放弃成都，北上抗清。
