之后，李自成发起起义，使本就不堪的明王朝更加没落。接着明朝的希望云南的吴三桂投降清军，引清军入关，明朝的希望火种破灭。
1644年，李自成攻入北京，崇祯遵循"君王死社稷"，在紫禁城上吊自杀。同年，李自成在北京称帝，国号"大顺"。然而云南的吴三桂带着清军也来到了北京，于是吴三桂和李自成开战，最终李自成不敌，被吴三桂所杀。
然而，明朝在崇祯之后也有残余势力，都是崇祯的兄弟血脉，虽然没有继承皇位，但是也在各地为王。崇祯死后，各地的明朝王爷也开始活跃起来，最有势头的就是鲁王和唐王，分别在浙江和福建建立了自己的势力，史称"南明"。
不过双方却没有联手抵抗清军，而是在争夺明朝正统上战争不断，清军也乘虚而入，灭了两王势力。1646年，朱由榔在广西被巡抚瞿式耜拥护成帝，称之为"永历帝"。但是紧接着，两王势力之一的隆武帝的弟弟也在广州称帝，自号"绍武帝"。
