崇祯十五年（1642年）五月初二，在拔取了开封周围西华、郾城、襄城、睢阳、陈县、太康、商丘、宁陵、考城等三十余城、使得开封断绝外援成为孤城之后，李自成和罗汝才联军第三次进攻开封城。这一次，农民军吸取了前两次的失利教训，不再强攻，而是以一部分兵力长期围困，另以大部分兵力围点打援，准备消灭来援的明军。
五月二十二，农民军在开封西南的朱仙镇大破来援的明督师丁启睿、保定总督杨文岳及总兵左良玉、虎大威、杨德政、方国安等部十八万明军，收降明军数万，马匹七千余，直接摧毁了援救开封的最重要力量。获胜后，李自成命投降的明军向开封城内喊话，以迫使开封守军投降。
但是，以周王朱恭枵、河南巡抚高名衡、河南总兵陈永福为首的开封文武官员坚决不投降。周王朱恭枵更是倾其所有，把周王府历年积藏全部拿出，用于支持守军坚守城池。
至九月初，开封历经近四个月围城后，依旧没有投降，但因农民军割去城外庄稼，并断绝上游水源，导致城内粮食断绝，饮水不济，再也不能坚守了。
