崇祯十七年（1644年），农民军自陕西向京师进发，并出兵攻取河南，周王只得再次离开彰德，向南方躲避。三月二十一，就在崇祯帝于煤山自尽后的第三天，六十五岁的周王朱恭枵于南逃途中病薨于淮安附近所寄居的舟船上。
因为当时国势混乱，明中央朝廷已经覆灭于李自成农民军，所以周王身后的赐谥、赐祭、承袭等典仪无人承办，均没有来得及进行。直到当年五月十五，福王朱由崧在南京即位，成为南明弘光帝后，才以"平生忠弗屈、孝尽已"的赞誉名义追封朱恭枵谥号"孝"，称"周孝王"。而后清兵南下，南明弘光政权覆灭，周王朱恭枵的子孙被迫随继立的隆武、绍武政权南迁，最后在广州被尾追而至的清军杀死，周藩传承断绝。
周王朱恭枵在明末诸藩中，算得上聪明灵活，也能顾全大局、趋利避祸，和其他蠢笨贪财、至死也一毛不拔的庸碌藩王相比，绝对是出类拔萃的清醒者。他懂得"皮之不存毛将焉附"的道理，也深知"重赏之下必有勇夫"的含义，所以在面对李自成农民军大举来攻之际，他倾其所有、大力支持乃至赏赐守城军民，致使全城上下齐心，坚决抵抗，使得农民军费劲周折也没有彻底控制开封城。
开封的城墙远远比不上洛阳、西安、太原等大城那么坚固、高耸，但面对农民军的进攻却坚守时间最长，这和藩国在此的周王朱恭枵尽散帑金、重赏守军、凝聚军民意志是有着莫大的关系的，他慷慨大方、尽散家财以犒守军的举动在守城中发挥了重要的作用，不可忽视。虽然朱恭枵在坚守开封过程中的实际表现不能用勇猛、强悍来形容，只能说尽到了自己作为守土藩王应尽的义务，但是和其他明末藩王在同样局面下的小气吝啬、颟顸浑噩、贪生怕死情形作为对比，他已经算是识大体、顾大局、深谋远虑的优秀藩王了。
