为了防止附近的起义军救援高邮，脱脱又派兵攻占了六合，盐城和兴化等地，高邮城内的张士诚顿时陷入孤军作战的境地。 然而此时的高邮城已无退路，在脱脱屠城的威胁下，城内的百姓在张士诚带领下拼死抵抗，但是因为实力悬殊。脱脱围困高邮月余，攻破了高邮的外城，高邮危在旦夕。
就在起义军生死存亡之际，战场形势发生了根本性转变，元军的后院"起火"了。至正十五年初，脱脱的被朝中政敌弹劾，元帝下诏书解去脱脱兵权。诏书一下，元营军心大乱，从各处征集的"大军百万，一时四散"。
张士诚得知这个消息后真是喜不自禁，立马率军出击，将元军杀的大败。接着乘胜把势力扩展到了扬州一带。张士诚率领的盐民义军孤军奋战，以少胜多，致使元军主力伤亡过半，成为元末农民起义的一个转折点。
高邮之战，张士诚牵制了百万元军，对全国各地义军起了极大的掩护。经过此役，张士诚声名大振，一时间风头无两。张士诚挟获胜之余威，连克通州，常熟，平江，湖州，杭州、嘉兴等地。
