变数出现在16世纪中期，大明塑造的大缅甸羁縻体系内部存在着极为薄弱的平衡。这种平衡的维系单纯依靠大明朝的威望与册封体系，而缺乏常态化的官员管理体系与武装力量，一旦出现一支具有强大内生扩张动力的地方性政权崛起，那么明朝的统治体系便会危如累卵。
公元1531年，缅甸伊洛瓦底江中游的莽瑞体建立东吁王朝（其人原为缅甸宣尉司土官之子，因为孟养的入侵而逃入缅甸南部的洞吾），开始从滨海之地向北方扩张。在北上之前，莽氏首先攻略伊洛瓦底江下游三角洲地区，数年内将这一区域平定，占领主要港口勃生，从而获得了东南亚的海上贸易资源支持，快速壮大了自身实力。
公元1551（嘉靖年间）年莽瑞体死时，东吁王朝已经统一了缅甸中南部的广大地区。其子莽应龙继位东吁国王，1553年起进兵上缅甸（北方缅甸三宣尉司直辖区域）。两年之后(明嘉靖三十四年)，莽应龙的军队首先攻占了阿瓦王朝所在的伊洛瓦底江中游地区，正式发起了向明王朝西南宣尉体系的挑战。
