根据《三国志》等史料的记载，建安二年至建安四年（197年-199年），孙策进入会稽，任命程普为吴郡都尉，治所设在钱塘。后又转任丹杨都尉，据守石城，又进讨宣城、泾县、安吴、陵阳、春谷等处贼寇，将他们全都打败。建安五年（200年），孙策逝世，叛乱四起，程普与张昭等共同辅佐孙权，转战三郡之地，平定讨伐各种不归服的势力。对此，在笔者看来，孙策的突然去世，不仅影响到了江东的历史走向，甚至对当时的诸侯势力产生了重要影响。在孙策去世前，曾打算率军偷袭曹操的后方，一旦成功的话，曹操很可能会在官渡之战中腹背受敌，从而难以成为最后的赢家。
三
同时，孙策的突然去世，让年轻的孙权难以服众，从而导致江东面临着内忧外患的问题。不过，在这个关键时刻，程普和周瑜、张昭等老臣全力支持孙权，从而确保孙权可以顺利执掌大权。建安八年（203年），程普随孙权出征江夏，回师路过豫章，单独领军讨伐乐安，不久平定。建安十三年（208年），程普代替太史慈驻防海昬，与周瑜分任左右督，在乌林打败曹操。在公元208年的赤壁之战中，虽然周瑜的功劳是最大的。不过，对于程普等将领，同样起到了重要作用，也即正是因为大家各司其职，互相配合，才能打赢了以少胜多的赤壁之战。
建安十四年（209年），左都督程普跟随右都督周瑜攻打南郡，击走曹仁。拜为裨将军，领江夏太守，治沙羡，食四县邑。彼时，程普作为东吴的左都督，在地位上略微低于右都督周瑜。在中国古代历史上，存在左卑右尊的说法，比如贬职一般被称之为左迁，而晋升则是右迁。再比如左将军和右将军之间，也是右将军的地位更高。当然，对于当时的程普，只是略微低于周瑜，至于其他的江东将领，则没有人在官职和地位上超过程普。建安十五年（210年），周瑜去世，程普代领南郡太守。孙权分荆州与刘备后，程普复还领江夏，迁荡寇将军。在周瑜去世后，程普可以说是东吴第一名将了。
