燕王朱棣发动靖难之役成功后，为了寻找到建文帝朱允炆的下落，不仅重启了锦衣卫，而且还新设了东厂来与锦衣卫抗衡。此后朱棣的后世子孙更是"青出于蓝而胜于蓝"，又先后设立了"西厂"和"内厂"。一时间，特务组织遍天下，处处都是明朝的厂卫人员。与东西两厂不同的是，锦衣卫只效忠皇帝，所以很少会出现会把持朝政的人物。这也是它自有明一代，一直存在的重要原因。
那明朝灭亡后，这规模庞大的锦衣卫去了哪里呢？主要有三种去向。第一种，战死沙场。明朝锦衣卫虽然一般是在暗中行动，但他们也有负责刺探军事情报的职责。李自成攻入北京后，一些锦衣卫不愿苟活，便光明正大的与敌军进行了生死决斗。如明末指挥同知李若琏便在李自成攻城时死守崇文门，城破后以身殉国。
第二种，投降敌人。明末锦衣卫指挥使骆养性是世袭了父亲指挥使的位置，在明朝灭亡后，他先是投降了李自成，被迫交出3万两白银保命。李自成被清军赶跑后，他又投降了清军，后来因擅自迎接南明弘光帝使臣被罢免。而投降清军的锦衣卫，则被清朝组建成了銮仪卫。原本銮仪卫还是叫"锦衣卫"这个名字，但满清统治者考虑到影响不好，就给他们改了名字。而这个銮仪卫与明朝锦衣卫负责的工作天差地别，真的成了皇家仪仗队。
第三种，南下投奔明朝皇室。崇祯皇帝在煤山上吊自杀后，南方又组建了数个南明政权，如弘光政权、隆武政权、邵武政权、永历政权等。像锦衣卫指挥使马吉翔就先后投奔了隆武帝和永历帝。他也是明朝历史上唯一一个从锦衣卫指挥使做到内阁首辅的人。不过此人秉性不好，擅长溜须拍马，最后在陪永历皇帝到缅甸避难时被杀。随着他的去世，锦衣卫也彻底退出历史舞台。
