此时，史可法担任南明弘光朝的兵部尚书。被朝廷派往扬州督军，可是他却调动不了江北四镇的兵马。而且史可法的军事能力也十分有限，优柔寡断，往往指挥不得要领。
当初，在满清和李自成两方压力下，史可法等人还曾试图采取“联虏平寇”，攘外先安内的策略，希望借满清的力量剿灭李自成，却不料是迎来更凶恶的敌人。
1645年4月，多铎清军兵临扬州。当时，驻防扬州的是兴平伯高杰所部。这年正月，高杰在率军北上河南讨伐李自成时，被驻守睢州的明朝将领许定国诱杀。接着高杰的部下又去攻打睢州，烧掠屠城，南明各股势力总是自相残杀。
许定国随后投降了清军。当扬州城中的民众听到传言许定国前来攻打时，担心遭到报复，纷纷砸坏城门外出逃命。
扬州告急，史可法传令让各镇发兵援救，却得不到响应。相反，那些身居高位的明朝大将争先恐后地向清军投降。东平伯刘泽清反而北逃淮安向清军投降。随后，广昌伯刘良佐和高杰原来的部下李本深也先后率部向清军投降。
21日，总兵李栖凤和监军副使高歧凤带领部下4000兵马进入扬州城，二人此行并非为了增援扬州，却是企图劫持史可法，献出扬州城投降清军。
史可法得知两人的阴谋，严厉斥责了他们，却又任凭两人投敌。22日，李、高二人见无机可乘，于是带着部下，又勾结策反了城内的四川将领胡尚友、韩尚良一道出城降清。
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清军统帅多尔衮多次劝降，均遭到史可法的严词拒绝。他大义凛然地回答：“我为朝廷首辅，岂肯反面事人？”
24日，清军调来红衣大炮轰击扬州城。史可法用血书向朝廷告急，却得不到回音。扬州守兵仅万余人，城外清军却有十万之众，孤城是已是朝不保夕。史可法早年将生死置之度外，他写下四封给家人的遗书，决心守城到底，以死报国。
夜间，扬州城终被清军攻破。史可法拔出佩刀准备自刎，被身边卫士抱住。走到小东门时，迎面碰上了清军，史可法大喊：“我就是史阁部！”从容被俘。
