到了嘉靖年间（1521-1566），明朝的局势迅速恶化。这时候，葡萄牙、西班牙人开始来到了远东。葡萄牙攻占了马六甲王国，垄断了东西方的贸易，明朝对此并不知情。之后，葡萄牙又抢占了澳门，明朝予以承认。在北方，俺答汗统一了漠南蒙古，不断入侵明朝，制造庚戌之变等，让明朝颜面尽失。在必备，吐鲁番汗国攻陷了哈密卫，明朝疆域退到嘉峪关以内。
另外，西藏的仁蚌巴政权被辛夏巴政权取代。而漠西蒙古的一部分开始进入青海地区。
1550年的明朝
在张居正执政时期（1572年-1583年），明朝经过改革，其国力得到了一定的恢复。在东南亚，缅甸东吁王朝建立，几乎统一了中南半岛，原本臣服于明朝的土司纷纷被缅甸攻陷，成为了缅甸的一部分。在西藏方面，藏巴汗王朝于1565年建立起来，这是西藏最后一个强大的本土王朝。和硕特开始进入了青海。
