在永乐年间（1403-1424），明朝的版图达到了巅峰。明成祖朱棣迁都北京后，加强了对北方的控制，在东北设置了奴儿干都司，将女真各部纳入了势力范围之内。同时，朱棣还灭安南，设置了交趾布政使司。在西南方面，灭思州田氏土司，设置了贵州省。在西北方面，关西地区的蒙古各部臣服，册封了七个卫，其中就包括哈密卫，被视为明朝疆域最西端。同时，北元也灭亡，蒙古各部群狼无主。需要注意的是，永乐年间，朝鲜吞并了图们江以南的女真族土地。
明朝中前期，也就是"仁宣之治"（1424年-1435年）到明英宗时期（1435年-1464年）。这时候的明朝疆域迅速萎缩。东北的奴儿干都司被撤销，永宁寺被毁灭，这证明了明朝已经无法控制女真各部。在南方地区，交趾省也被迫撤销，安南复国。瓦剌的兴起，使得各个蒙古部落投归，明朝在北方的势力范围基本退到长城一线。1449年，明英宗遭遇土木堡之变，明朝20万大军全军覆没，是明朝由盛转衰的起点。
此时的东察合台汗国也陷入了分裂，从此西域在明朝就基本没有统一。但即使这样，明朝也无法像汉唐一样进入西域。
