在刘邦分封的功臣列侯之中，曹参位列第二位，而且曹参老成练达、忠诚可靠。刘邦把刘肥交到曹参手里，非常放心。曹参在担任齐国相国（后改称丞相）时，不仅协助高祖，出兵平定陈豨和英布的叛军。发展经济，劝课农桑的同时，还高台教化，在齐国境内推行黄老学说，使得齐国境内安定平和。
公元前195年，刘邦去世，十六岁的太子刘盈即皇帝位，史称汉惠帝。刘盈性格平和谦恭，知道年长的刘肥是自己的长兄，而且父皇生前对其非常照顾。重视孝悌之义的汉惠帝，在后宫和兄长宴饮的时候，想到跟兄长相聚不容易，于是坚持让刘肥坐在席首，表示弟弟对兄长的尊敬。
但当时掌握朝权，汉惠帝的生母吕后，看到这一幕，非常不高兴。又想到刘肥时年二十六岁，难以控制；齐国幅员辽阔，兵强马壮，对于擅权的吕氏来说，将来会成为腋肘之患。于是命人倒了两杯毒酒，想借着刘肥向吕太后祝酒的时候，将其毒死。
刘肥和刘盈都不知道吕后的阴谋，刘肥起身准备敬酒。但吕后看到自己的儿子刘盈，也拿起毒酒杯，害怕刘盈不知情中毒，便突然离席打翻了刘盈手中的酒杯。刘肥看到后，知道吕后想要除掉他，于是借着醉酒离开宴席。
