元凤元年（前80年）九月，上官桀等人的阴谋被揭穿之后，准备发动兵变。他们计划，由长公主设宴邀请霍光，命埋伏的兵士将霍光杀掉，废除汉昭帝。因为提前走漏了风声，于是汉昭帝、霍光掌握了上官桀等人的兵变计划。在上官桀等人没有行动之前，汉昭帝和霍光先发制人，将上官桀、桑弘羊等谋反的大臣统统逮捕，诛灭了他们的家族。长公主、燕王刘旦自知不得赦免，先后自杀身亡。九岁的上官皇后因为年纪幼小，又是霍光的外孙女，所以未被废黜。
除了平定朝廷的内乱，汉昭帝在位时，还平定西南叛乱。始元四年（前83年），西南姑缯、叶愉等部落起兵反汉，汉昭帝复命吕破胡率军征讨。由于吕破胡此次未能迅速进抵益州，致益州太守被杀，死伤四千余人。始元四年（前83年）冬，为平定反叛，西汉朝廷又命汉朝将军王平、田广明率部征讨，至始元五年（前82年）秋，西汉大军击败叛军，遂平定益州郡，这成为汉昭帝刘弗陵的功绩之一。
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