西汉宣帝神爵二年（前60年），乌孙王翁归靡死了，元贵靡未能顺利继承昆莫之位（王位），乌孙贵族拥立了拥有匈奴血统的泥靡（军须靡之子，《汉书》中称狂王），西汉朝廷不满。西汉与乌孙的联姻中止。当时，西汉已经不需要联合乌孙共同对抗匈奴，所以解忧公主的任务是为汉控制乌孙。狂王之立既不合西汉朝廷的意思，又因残暴失去乌孙国国人的支持，解忧公主与汉使者魏如意及任昌合谋刺杀狂王，失败。这是西汉首次干涉乌孙内政，却最终引发乌孙内乱。
宣帝甘露元年（前53年），狂王堂兄弟乌就屠（翁归靡与一匈奴女子之子）叛变，起兵杀死狂王。宣帝派遣破羌将军辛武贤讨伐乌就屠。西域都护郑吉遣乌孙右大将之妻冯嫽（解忧公主的侍者）劝降乌就屠。最后，宣帝册封元贵靡为大昆弥，乌就屠为小昆弥，并赐印绶。这标志着乌孙国成为西汉的属国。随后，汉朝又为大小昆弥分地界与及人民，大昆弥六万余户，小昆弥四万余户。
其后，西域诸国便有了除了龟兹、焉耆、若羌、楼兰、且末、小宛、戎卢、弥、渠勒、皮山、西夜、蒲犁、依耐、莎车、疏勒、尉头、温宿、尉犁、姑墨、卑陆、乌贪訾、卑陆后国、单桓、蒲类、蒲类后国、西且弥、劫国、狐胡、山国、车师前国、车师后国、车师尉都国、车师后城国等国之外，还包括乌孙、大宛、安息、大月氏、康居、浩罕、坎巨提、乌弋山离等国。
到了唐代，西域这一地理概念达到了登峰造极的地步，汉代行政管辖最远到巴尔喀什湖及葱岭一带，而唐代设置的都督府州县最远达波斯。根据《旧唐书》记载，阿拉伯人在公元661年入侵波斯之时，波斯王子俾路斯远赴长安向当时统治中国的大唐要求提供军事协助。大唐于是在波斯疾陵城（今伊朗扎博勒）设波斯都督府，任命卑路斯为都督，隶属安西都护府。但是，由于这个都护府已经非常靠近阿拉伯人的统治核心地区，仅存在几年就被阿拉伯人吞并了。
