消息传回汉朝，朝廷震怒。汉武帝是何许人也？"犯我汉朝者，虽远必诛"是汉武帝时期的最强音，于是汉武帝派遣李广利，率领大军进攻大宛国。
不过第一次进攻并不顺利。远在西域作战，沿途小国各怀心思，不肯提供方便，等到真正攻打大宛国时，士兵已经饿死不少。李广利无奈，只得暂时退回敦煌，重新整顿兵马，意图再战。
当时形势对汉朝不利，赵破奴北击匈奴刚刚失败，士气低落，但是汉武帝已然下定决心，绝不更改，李广利只得继续练军备战，发起了对大宛国的第二击。
第二次出兵，动静远比第一次要大，沿途但凡有抵抗的小国，直接被汉军所灭，甚至血洗报复。在汉军强大的攻势面前，大宛国害怕了，为了保住自己的利益，大宛国贵族们杀掉了大宛国的国王毋寡，还立了亲汉的国王昧蔡。
