与此同时，李自成的农民起义军声势日渐浩大，成为明王朝灭亡的定时炸弹。李自成本来是陕西米脂的放羊娃，在崇祯二年（1629）揭竿造反，后来因为勇猛而有谋略，成为闯王高迎祥部下的闯将。后来，他在起义军中提出了一些有效的战略方针，名望渐高，在高迎祥死后，便做了新一任闯王。
当时，农民们饥寒交迫，而李自成打出"均田免赋"的口号，赢得了大片人心，部队很快发展到百万人之多。崇祯十年（1637），明朝的大将杨嗣昌会兵十万，增饷二百八十万，提出"四正六隅，十面张网"策略，主张限制起义军的流动性，将他们各个击破，最后歼灭。这一策略很快便有了效果，张献忠兵败降明，李自成在渭南潼关南原遭遇洪承畴、孙传庭的埋伏被击溃，带着刘宗敏等残部十七人躲到陕西东南的商洛山中。
可是，内忧外患相伴而生，眼看着李自成的起义军已经几近灭亡，崇祯十一年（1638）八月，皇太极的清兵又从青口山（今河北迂安东北）、墙子岭（今北京密云东北）两路毁墙入关了。这个关键时刻，到底是攘外，还是安内，朝廷又出现了政策的摇摆。当时，杨嗣昌坚持"安内方可攘外"，力主与清议和，但以宣大总督卢象升为代表的另一派则坚决反对。对于两派的意见，崇祯帝也是合战不定，最终急调洪承畴等人东去勤王，所以李自成便幸运地大难不死。
崇祯十六年（1643），李自成在襄阳称王，同年在河南临汝歼灭了陕西总督孙传庭的主力，乘胜占据了西安。次年正月，李自成建立大顺政权，正式称帝，年号永昌。
面对一天天逼近的清兵和农民起义军，明朝的军队已经屡屡挫败，完全丧失了士气和战斗力。崇祯十七年（1644）三月十七日，闯王的军队围攻北京，无力回天的崇祯帝只有逃离皇宫了。十八日的晚上，他带着贴身太监王承恩登上了煤山(今北京景山)，面对连天战火下满目疮痍的明王朝，他不禁流下了沧桑的眼泪。当时的崇祯帝只有三十四岁，因为宵衣旰食，朝乾夕惕，据史书记载，他二十多岁的时候就已经头发全白，皱纹满面，可怜这样一位勤政的皇帝，最终也难挽回明王朝的败局。
