方国珍一气之下就杀死了仇家，反正横竖都是死。于是，一不做二不休，与其他三个兄弟一起跑到了海上，聚集了几千人举兵起义了，专门打劫过往的船只，导致官府的海运被堵塞了。浙江行省的派行省的参政朵儿只班率军前去征剿，结果不但没有剿灭方国珍，还兵败被俘。方国珍逼迫朵儿只班向朝廷请命，封方国珍为定海尉，没过多久就正式起义攻打温州。方国珍先后5次反叛，结果都接受了元廷的招安，最终被元廷封为行省参政。在这期间，当时还是元朝官员的刘伯温认为不能这样放纵方国珍，元廷根本就不听他的建议。
在有元廷做靠山之后，方国珍先后控制了现在的宁波、温州、台州，成为了割据一方的军阀。后来，浙江东部的张士诚也起兵反元了，方国珍还曾出兵攻打过张士诚。加上这次方国珍从起兵以来，那是连战连捷。元朝要依靠方国珍保障海运，因此，就以高官厚禄拉拢他。后来，有一个叫张子善的人，曾劝率军夺取江东、青、徐、辽海等地，以壮大自己的地盘。方国珍却明确地告诉他："我没有那么大的志向"。此时的朱元璋还没发展起来，如果他真的实施，也许元末起义军的历史进程说不定要改写了。
