而手足无措的汉景帝先是将晁错腰斩，以期七王撤军，但是在争夺权力上七王自然不会善罢甘休。这也让汉景帝不得不启用周亚夫进行平叛。周亚夫面对来势汹汹的七国乱军，果断采取背后包抄的策略，又采纳了赵涉的建议，最终也成功的击溃了叛军，平定了七国之乱。
公元前152年，丞相陶青辞职，立下大功的周亚夫也被擢升为丞相之职。但是因为生性耿直，在丞相位置上他却屡次触犯圣怒。
在废除太子之事上，汉景帝不喜欢刘荣，他出言顶撞言说太子者，国之大事；而在窦太后兄长封侯之事上，他也坚持汉高祖刘邦留下的祖制，非刘氏不能王。事实上周亚夫在这样两件事的态度上，并无过错，但是对于"家天下"的皇权而言，对于汉景帝而言，这就是不敬，就是不尊忤逆。期间再加之以梁王、窦太后的挑唆，也让周亚夫的处境日渐艰难，毕竟三人成虎，暴虎冯河。
最终在汉景帝将匈奴降将许卢等五人封为侯爵之后，秉持不同意见的周亚夫称病请辞。而汉景帝也早就受够了这位耿直的丞相，自然应允。
