第二年3月，宁南侯左良玉就以清君侧、诛奸臣为名，由武昌起兵，进逼南京，争夺南明政权。马士英被迫急调淮安、扬州、庐州、泗州江北四镇的兵力迎击左良玉军。
如此一来，面对清军的江淮防线陷入空虚。清军乘着南明内讧，迅速南下，破徐州，渡淮河，兵临扬州城下。
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清军追到陕西，打败李自成后，多尔衮随即开始兵分三路指向南京的南明弘光朝廷。中路由多尔衮的弟弟多铎率领，出潼关，经洛阳东进到商丘，然后向南攻打泗州和扬州，进逼南京。
西路由多尔衮胞兄阿济格率领，追击李自成残部，经河南进入湖北襄阳、荆州和武昌，最后同多铎部在安徽境内会师。东路则由山东南下徐州，沿运河水陆并进，攻取宿迁、淮安、兴化、通州以及长江以北滨海地区。
