2、鼠疫。由于粮食减产、草木枯死，缺少食物来源的各种动物纷纷涌入人类聚居区，其中尤以老鼠带来的危害最大，从万历年间开始，明朝便开始爆发多次大规模瘟疫，其中尤以崇祯年间的瘟疫最为恐怖。崇祯六年（1633年），山西兴县爆发腺鼠疫，此后随着百姓们的逃亡，瘟疫迅速向陕西、河北、京师等地蔓延，更是于崇祯十七年（1644年）演变为肺鼠疫。
关于这场瘟疫，夏燮《明通鉴》有载"京师大疫，死者无算"，《崇祯实录》则记载"京师大疫，死亡日以万计"，"病者吐血如西瓜水立死。死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收敛者"，在山西"大同瘟疫大作，十室九病，传染者接踵而亡，数口之家，一染此疫，十有一二甚至阖门不起者"，在陕西"（崇祯十年）大瘟，……米脂城中死者枕藉，十三年，夏又大疫，十五年，……大疫，十六年，稔，七月郡城瘟疫大作"。
根据保守估计，这次大瘟疫不仅造成陕、晋、冀三省死亡人数千万以上，更是直接摧毁了明朝九边重镇中的大同、山西、蓟州、宣府等镇，以至于李自成攻向京师之时，沿途并未遭到大规模抵抗，而已经连叫花子都找不到的北京城，即使将太监都派上了城墙，仍是平均五个城垛才有一个士兵。
除了旱灾、鼠疫之外，连年爆发的水灾、蝗灾，对于以农业为根本的大明朝来说简直就是灭顶之灾，最为直接的影响就是明朝财政困境，就在大明朝内忧外患之际，朝廷根本拿不出来足够的军饷，仅陕西就欠下了一百三十八万两的军饷，结果不仅导致大量士兵逃亡，群体性兵变现象更是层出不穷。如此情形之下，再加上本就已经腐朽到了极致的朝廷，大明朝又如何能够不灭。
