倭寇的长期侵犯，严重破坏了中国沿海地区的经济发展。嘉靖上台的前40年，沿海地区经济凋敝，如泉州户数增加了近6000户，然而人口却减少了4万多人。在倭寇的不断侵犯下，嘉靖期间的工商业发展严重受到了摧残，许多沿海地区的商人转而将资金投入农业，变成了地主。如徐光启的家庭本来是上海有名的商人家庭，因为倭患严重，商业无法进行，因此转而购买土地。1562年，权臣严嵩失势，胡宗宪也受到牵连，从此，明朝腐败的局势开始得到了一些缓和。这给了嘉靖后期肃清倭患提供了政治条件。
此时，明朝的抗倭将领中就涌现了戚继光和俞大猷等名将，为抗倭战争立下了汗马功劳。1559年，戚继光为了克服"卫所军不习战"的腐败现象，决定在"俗称慓悍"的义乌招募农民和矿夫，组织、训练一支3000人的新军。戚继光十分重视军队的军纪，他反复强调军队的职责是"杀贼，禁止伐人树株，作践人田产,烧毁人房屋，好奸淫作盗等，违反规定一律处死。戚继光加强了对军队的训练，操练藤牌、狼筅、叉、钯、棍、刀等武器，并且创造了著名的"鸳鸯阵"。这种战术将盾牌、狼筅、长枪、又、钯棍、刀等长短武器配合使用，各尽所能。情况有变，鸳鸯阵还可变为"三才阵"、"两仪阵"等。经过两个月的训练，这支军队就开赴抗倭战，屡立战功，被誉为"戚家军"。
嘉靖四十年（1561年），倭寇大掠浙东。戚家军急趋宁海，九战皆捷,"俘馘一千有奇,焚溺死者无算"，此后总兵官卢镗、参将牛天锡又在宁波、温州一带大败倭寇。于是浙东一带的倭患宣告平定。此后，倭寇又汇合于福建，福建成为了倭患中心。因此，戚家军又被调往福建，在横屿之役中，戚家军斩首2600多人，并且直接捣毁其据点。之后戚家军又穷追余寇，斩杀1000多人。胜利后，戚家军调回浙江。但戚家军一走，倭寇又开始侵犯福建。为了彻底解除福建的倭寇势力，明朝调大猷为福建总兵官，以戚继光为副总兵。1563年，戚继光、刘显、俞大献分三路进攻倭寇据点平海，"斩级二千二百"，福建倭寇基本肃清。此后，明廷任命吴桂芳提督两广兼理巡抚，俞大猷为广东总兵，到广东抗倭，经过一年的战斗，广东的倭寇基本肃清。至此，横行于中国沿海长达300多年的倭患终于被平定。
当然，倭患并非是可以完全解除的，经过嘉靖后期的抗倭战争后，有规模的倭寇侵犯已经几乎不存在。倭患的基本解决为了明朝调整对外关系提供了条件。隆庆元年（1567），明穆宗宣布推行了"开海"政策，在福建月港设立贸易机构，允许民间对外贸易，史称"隆庆开关"。隆庆开关对明朝后期的历史有了深远的影响，如加速了沿海地区经济的恢复，促进了工商业的繁荣，导致大量的白银流入中国。在文化上，西方先进的天文学、地理学、数学等知识开始传入中国，推动了"西学东渐"。
