自1584年（万历十三年）开始，由于朝廷腐败，用人不当，明缅战争再次爆发，东吁王朝的缅军再次向缅甸北部、云南南部发动大规模扩张进攻。
最后一次战争爆发在1606年（万历三十年），明朝最终由于刚刚经历了援朝战役（1592-1598）、播州之役（1598-1600），朝廷内部争斗加剧，腐败盛兴，无暇顾及西南，因此最终战败。
明缅战争导致明朝丢失了缅甸大部分控制权，疆域缩至云南，也是明朝由盛转衰的一个见证。
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