曹洪参与的第二次重大战役发生在献帝建安二十二年（公元217年）。当时，刘备亲自率部将进入汉中，对曹军在汉中地区展开激战。据《三国志?武帝纪》载："刘备遣张飞、马超、吴兰等屯下辩；遣曹洪拒之。"《三国志?曹休传》亦称："刘备遣将吴兰屯下辩，太祖遣曹洪征之，以休为骑都尉，参洪军事。"
面对蜀汉名将张飞和马超，曹洪果断向对手发动进攻，并取得了令人难以置信的战果。《三国志?曹休传》称："洪从之，进兵击兰，大破之，飞果走。"《三国志?先主传》载："（刘备）分遣将军吴兰、雷铜等入武都，皆为曹公军所没。"不仅如此，蜀汉将领吴兰还在这场战役期间被杀。这无疑是曹洪军旅生涯中最为辉煌的时刻。
