崇祯帝于崇祯九年（1636年）十月下旨要求杨嗣昌回京担当重任，杨嗣昌几次三番推迟，崇祯帝坚持要求杨嗣昌出来协助工作。杨嗣昌感念崇祯帝当年对父亲的恩情，也深感时局艰难，于是在崇祯十年（1637年）三月抵京赴任，接任兵部尚书，官职超越了他的父亲。
崇祯十年（1637年），崇祯帝派大军在陕西围剿高迎祥的农民军，一时间陕西明军重兵集结，就在这一年的七月，高迎祥和他的农民军在陕西省周至县黑河水库被明朝名将孙传庭伏击，遭到重创，高迎祥被俘虏后押至北京凌迟处死。在这个内忧外患的多事之秋，崇祯帝总算遇上一件高兴的事情。
此后，李自成成为高迎祥的接班人。因为此时明朝的重心工作是在剿灭起义军，所以这一段时期，农民军处于下风。
李自成
刚刚接任兵部尚书的杨嗣昌向崇祯帝提出了“四正六隅，十面张网”策略，各省划分战区，分清主次责任，增兵10万，增饷280万，把农民军封锁消灭。这一计划加重了老百姓的经济负担，但取得了明显成效。李自成在陕西渭南潼关遭遇洪承畴和孙传庭的埋伏，几乎全军覆没，李自成带着17人逃到陕西东南部的商洛大山里；张献忠遭到严重危机，在湖北向明朝投降。这是崇祯十年（1637年）下半年的事情，看到这样的成绩，崇祯帝是高兴的。
崇祯十一年（1638年）八月，清朝的多尔衮、岳托叔侄俩又一次绕开山海关，分两路突破长城防线，沿着大运河往南下，一直杀到山东腹地，攻占山东数十座城池，封在济南的德王朱由枢一家被俘虏。史称“戊寅虏变”。
