明神宗朱翊钧画像
1572年，明穆宗朱载垕中风去世，年仅9岁的皇太子朱翊钧即位，年号万历，即明神宗。
1583年—1606年，明缅战争。自1576年以来，强大起来的缅甸东吁王朝开始侵扰明朝云南边境，而明朝方面一直没有动作。直道1583年，缅军大举入侵云南，明朝震惊，这才与缅军开始正面交战。明缅战争持续了很长时间，最终以原属明朝云南的孟养、木邦被缅军侵占而告终。
1586年—1601年，国本之争。是长子朱常洛与三子朱常洵的皇位之争，前后达15年之久。国本之争引起了一连串东林党争事件，包括两次著名的妖书案和两次楚蕃案。
1589年—1619年，万历怠政。期间朱翊钧30年不上早朝，仅在1615年勉强到金銮殿亮了一次相，这直接导致了明朝的国力衰退。
1592年，宁夏之役。二月，已经退休的副总兵哱拜在宁夏叛乱，七月叛乱被平息。
1592年—1593年，第一次朝鲜之役。1592年日本太阁丰臣秀吉派兵入侵朝鲜，朝鲜在节节败退的情况下向明朝求救，随即明朝派兵支援。1593年，中日议和并休战。
1596年—1600年，播州之役。1596年，播州土司杨应龙公然反明，明王朝集八省之力，最终平定叛乱。
1597年—1598年，第二次朝鲜之役。正月，朝鲜得知丰臣秀吉再次入侵，向明朝乞援，明朝再度支援。八月，丰臣秀吉病逝，消息传到朝鲜，日军从朝鲜撤退。
1614年，镇压皮工王森组织的白莲教武装暴动。
1615年，梃击案。一男子手持木棍，闯进太子朱常洛住所，打伤多名太监，并准备刺杀太子，太子内侍在前殿将其逮捕。此事究竟是何人所为一直是个谜。
1616年，南京教案。天主教徒采取激进的传教方式，排斥儒家思想，激起了中国人的反抗，传教士被驱逐，大量教堂被拆毁；同年，努尔哈赤在赫图阿拉自立为汗，国号金，建元天命，公开反叛明朝。
1619年，萨尔浒之战。在边境接连失陷的情况下，明朝决定出兵辽东，大举进攻后金，被努尔哈赤彻底打垮，丧师九万，元气大伤。
