1550年，庚戌之变。鞑靼首领俺答攻打北京，在北京城郊大肆抢掠，明朝允诺通贡后离去。明军企图追击，被俺答击溃。
1553年，葡萄牙人终于取得澳门居留权。
1557年—1565年，戚继光、俞大猷等人平定江浙、福建、广东倭寇海盗。
1560年，振武营兵变。士兵因不满削减军饷发生兵乱，后以恢复军饷，密捕为首者平息。
明穆宗朱载垕画像
1566年，明世宗朱厚熜驾崩，三子朱载垕登基，年号隆庆，是为明穆宗。
1567年，隆庆开关。朱载垕开放了福建的一处口岸，海外贸易得以迅速兴起。
1570年，隆庆和议。在张居正、高拱的筹划下，明朝与蒙古达成议和，封俺答为顺义王，达成了封贡、互市的协议，确保了长城沿线的长期和平，促进了与蒙古的商贸互通。
