四月，司马遵在建康就任大将军，发兵讨伐桓玄。桓玄以投降的前秦太子苻宏为前锋，东下与刘毅率领的晋军决战。桓玄发扬畏战的一贯传统，在御船旁边系着一条小船，装着宝物和给养，一看情况不妙随时准备开溜。下面的将士看到皇帝都是这样的心理，哪里还有斗志。加上刘毅又成功乘风纵火，一场火攻将桓玄的荆州兵杀得大败。桓玄不但不思收拢败兵再战，反而烧掉辎重，连夜逃回江陵。
部将冯该劝桓玄在江陵准备最后的决战。桓玄完全没有勇气，计划逃亡汉中投靠梁州刺史桓希。他不顾个别忠心将士的劝阻，连晋安帝也不要了，率部弃城北逃。江陵城中顿时大乱，指挥混乱，政令不通。桓玄带少数几个人乘马出城，出城门的时候遭遇怀恨在心的旁人行刺。刺客没有刺中桓玄，却导致桓玄身后最后的部队相互猜疑，起了内讧。最后，桓玄狼狈地和几个亲人逃到船上，逆江泛舟而去。
因为东晋的益州刺史毛璩的弟弟毛璠死了，就派了其孙毛佑之、参军费悦带着200人出三峡送葬回江陵。毛璩的侄子毛子修是桓玄的屯骑校尉，有心杀桓玄，就劝诱桓玄入蜀。桓玄同意了，在枚回洲遇到了毛佑之和费悦一帮人。毛佑之等人里应外合，对桓玄发动突袭。一时间箭如雨下，桓玄平时宠幸的近臣丁仙期、万盖等人用身体护着桓玄，各中数十箭而死。桓玄也中箭了，儿子桓升在旁帮他拔出箭来。益州督护冯迁抽刀，跳上桓玄的大船，刀起头落，将桓玄杀死。桓玄的脑袋被送到建康，悬挂在大街上示众。围观百姓莫不叫好，可见桓玄多么不得人心，桓玄政权的速亡也在情理之中。
