贞观年间，长孙无忌主要在朝廷上辅佐李世民。贞观元年，李世民大封功臣时将长孙无忌定为功臣第一，但是出于外戚避嫌的考虑，长孙无忌坚辞不受，但是李世民执意给予长孙无忌最为荣耀的封赏整个贞观一朝，长孙无忌基本都是身处高位，先后担任过的官职有吏部尚书、尚书右仆射、同中书门下三品、司空、太子太师、太师、检校中书令等，清一色的一品二品的高官。贞观十七年，李世民感叹当初随自己打天下的功臣渐渐地老去甚至很多人都已经去世，便命令画家阎立本画了二十四位功臣真人大小的画像悬挂于凌烟阁，长孙无忌位列凌烟阁功臣第一名。
在李世民执政的23年里长孙无忌是一位妥妥的大功臣，但是到李治成为皇帝后，长孙无忌慢慢地成为了一代权臣。李治继位后，长孙无忌以元舅的身份进位为太尉、主持朝政，这也开始了他打击政敌的开始。
先是房遗爱谋反案，由于当年的储位之争，长孙无忌与李治的三哥吴王李恪结下仇怨，李恪名望素来较高，此时又官拜司空，借着房遗爱谋反案，长孙无忌诬陷李恪也参与谋反，后来李恪被赐死，李恪在临死之前大骂："长孙无忌窃弄威权，陷害良善，祖宗有灵，必让其宗族覆灭"。与长孙无忌素有嫌隙的江夏王李道宗和驸马都尉执失思力也被流放岭南。
