消息传回洛阳，不服老的马援将军主动请命，光武帝刘秀认为马援年过六旬，不宜征战。但马援不服老，披坚执锐，飞身上马，让刘秀钦佩。刘秀命其率领大军四万，远赴武陵郡，征讨五溪蛮。
马援所部深入不毛之地，克服山川艰险和山林瘴气，多次重创五溪蛮。但当地酷热难当，很多军兵死于暑疫，马援也身染沉疴，不久病故。五溪蛮虽遭到光武帝刘秀沉重打击，但东汉军在主帅马援病故后，毫无建树，这让五溪蛮得到了修整喘息。东汉军撤兵后，虽然在五溪蛮故地设置吏司管理，但五溪蛮一直积累实力，企图东山再起。
东汉末年，朝廷一直被宦官权臣把持，中原陷入混战中。武陵郡的五溪蛮也趁机作乱，占领大片地区，成为武陵郡的地方实力派。在赤壁之战不久后，五溪蛮不服孙权管制，结队围攻城池。时任武陵郡太守是孙吴的名将黄盖，黄公覆诱敌深入，除掉领兵进犯的五溪蛮首领，五溪蛮族对其敬畏有加。后来黄盖被孙权升任偏将军，调往他处，不服孙权管制的五溪蛮蠢蠢欲动。
