二人奉命率领一部分伏兵埋伏在两旁，而张须陀则假装不敌卢明月，此时叛军队伍尽数从大营中冲出来乘胜追击。秦琼和罗士信趁着大营守备虚弱，拼死杀入敌军大营并且火烧连营几十座。张须陀则与秦琼等人前后夹击一举打败卢明月叛军。
自此以后，秦琼名声大震。
公元616年，秦琼随张须陀征讨瓦岗寨，但是被瓦岗寨的李密设计引诱至包围圈里面，最终导致张须陀兵败被杀。秦琼则杀出重围收拾旧部，投靠了虎牢关的裴仁基。但是裴仁基与内部人士不和，所以最后，裴仁基也投靠了李密，而秦琼则一同前往瓦岗寨听命于李密。李密对秦琼的到来十分高兴，任命秦琼与程咬金一同领兵数千人马。
公元618年，宇文化及兵变杀死了杨广。李密出于种种考虑，选择进攻宇文化及，双方在黎阳展开大战。在这场大战当中，李密也曾一度被宇文化及压制，差一点丧命于战场。后来还是秦琼的及时出现，才救了李密的性命。之后双方又数次交锋，在两个月后，李密才终于打垮了宇文化及。
