公元前77年，楼兰王安归在匈奴唆使下，曾几次攻杀汉使，掠夺财物，使得西汉皇帝非常恼火。傅介子奉大将军霍光的命令，前往楼兰，计斩楼兰王，从此通往西域的道路才暂得平安。
楼兰王安归死后，汉昭帝即诏立曾在汉朝做侍子的尉屠耆为新王，并改楼兰国名为鄯善，至此，楼兰作为一个国家已经从历史上消失了，但是作为一个城市，它仍然延续下来。
随着汉军在与匈奴交战中的胜利，丝绸之路畅通无阻。楼兰古城成为古代丝绸之路的必经之路，也开始繁荣起来。但是，西汉王朝不可避免地衰落了，中原群雄开始混战不休，无暇顾及西域，楼兰也渐渐与中原失去联系。
公元400年，高僧法显西行取经，途经此地时，此地已是"上无飞鸟，下无走兽，遍及望目，唯以死人枯骨为标识耳"。楼兰--这座丝绸之路上的重镇在辉煌了近500年后，逐渐没有了人烟，在历史舞台上无声无息地消失了。至今，消失的原因仍是千古之谜。
