元兴二年(公元106年)，和帝崩，仅25岁的邓绥的人生再次迎来转机。和帝因为十几个皇子先后在后宫死掉，所以担心有人故意加害皇家子嗣就把后来生下的皇子送到民间秘密抚养。这件事只有皇后等少数几人知道，因而在和帝死后，邓绥把才生下来一百天左右的殇帝抱回宫中，立为皇帝。邓皇后升级为邓太后，因为皇子太小而临朝听政。这个小皇帝不到一年就夭亡了，邓皇后和其兄立汉章帝之孙刘祜为皇帝，是为汉安帝。
此后近20年，邓绥虽然是"垂帘听政"，成了朝中一切权力的主宰者，但她因为生性仁慈，在代管朝政期间做了许多贤德的事情。对此，范晔在《后汉书》中对邓绥赞誉有加，不惜花费大量笔墨对她的一生进行描述，这在皇后中也算特例。
永宁二年(121)，一代"明主"邓绥病逝。因当年没有立和帝的亲生儿子为皇帝，加之多年来把持朝政而招致一些老臣的不满，邓绥死后不久，邓家族人便被诬告治罪，落得个满门抄斩的悲剧下场。如此悲惨下场，这也是谦虚谨慎的邓绥没有想到的。
