尉迟迥觉得杨坚在图谋篡位，于是率先举兵讨伐杨坚。接着便有郧州总管司马消难，益州总管王谦等人相继起兵响应，很快便积聚起几十万大军。其它地方的军政大员也纷纷起兵。
杨坚急忙派兵征讨尉迟迥，他任命上柱国韦孝宽为主帅。老将韦孝宽被称为是南北朝第一名将，他率军先是在山西沁水打败叛军，最后将尉迟迥围困在邺城，攻破城池后，尉迟迥自杀身亡，手下部众也都被捉拿处死。
其它方面，在各路征讨大军的打击下，司马消难逃往南陈，王谦被部下杀死。不久，各地的反叛先后随之平息。
平乱成功，使得杨坚的威望大增。此时，被拘禁在京城的诸王，当然也不愿坐以待毙，他们密谋由赵王宇文招设家宴，请杨坚前来，然后在赵王府中杀掉他。
宇文招做了充分的准备，叫他的儿子宇文员、宇文贯等人佩刀站在他的左右，又把刀刃藏在帷席之间，还在后面埋伏许多甲士。可是在杨坚赴宴时，宇文招却错失了下手的机会。
不久,杨坚就以谋反的罪名将五个藩王及其儿子们杀掉。加上之前被捉拿斩首的宇文泰的孙子、雍州牧毕王宇文贤，北周皇室势力基本被清洗殆尽。杨坚夺取北周江山已经没有了阻碍。
581年，杨坚由隋国公晋封为隋王。群臣以周静帝宇文阐年幼，无力主政为由，请求杨坚取而代之。如同历史上多次上演的一幕：9岁的小皇帝此时只有乖乖让位，当月就下诏宣布禅让，不久也免不了被害死。杨坚假意谦让一番，便即位称帝了，改元“开皇”，定国号为“隋”。
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杨坚建立隋朝后，励精图治，锐意改革。他“每旦听朝，日昃忘倦，居处服玩，务存节俭，令行禁止，上下化之。”成了历史上最勤政的皇帝。杨坚由此开始了他辉煌的“开皇之治”，也开创了中国历史上多个第一次。
开皇二年，隋文帝杨坚认为旧长安城屡经战乱，已经破败不堪，于是在城东南龙首山建设了一座大兴城。新的都城东西对称，雄伟壮观，成为当时世界上最大的繁华都市。
鉴于之前币制混乱，隋文帝推行币制改革，铸造标准的五铢钱，禁用古钱和杂钱，使货币得到统一。还规定以古尺一尺二寸为一尺，以古斗三升为一升，以古秤三斤为一斤。在全国执行起统一的度量衡制度，推进了商业的发展。
在政治方面，隋文帝恢复了汉魏时期的体制，确立了三省（中书省、门下省、尚书省）六部（尚书省下属吏部、户部、礼部、兵部、刑部、工部）制。这种组织严密，分工明确的体制，有效地加强了中央集权，被一直沿袭使用到清代。
他对地方行政机构也进行简化，通过废郡，实行州县两级制。不仅加强了对地方的控制，也节省了开支，减轻了百姓负担。
隋文帝还下令制订了《开皇律》，废除车裂、枭首等残酷刑罚。规定凡判处死刑，须经“三奏”才能处决的死刑复奏制度。同时，他还整肃吏治，惩治贪腐。
隋文帝还实施了一项伟大的改革，他废除了始于春秋时期、东晋尤为盛行的门阀士族制度，开创了以考试选拔人才的科举制，使得广大庶民百姓得以参与政治，并由此影响了中国后世上千年。
