处理好前线，刘秀又在孟津部署重兵，准备拿下洛阳。一切准备好之后，刘秀打道回府。一路上，将领们纷纷给刘秀建议，要他称皇帝，刘秀拒绝几次后，将军耿纯强烈建议他称帝，但低调的刘秀始终只是答应"会考虑"。到了高县，刘秀召回在洛阳前线作战的将军冯异，向他询问天下形势。冯异是当时刘秀最亲密的伙伴，陪同刘秀度过了很多艰难的时刻，他经常劝刘秀做争夺天下的思想准备。冯异不争功名，但他对刘秀忠心耿耿，因此刘秀才召他来询问。冯异回来后告诉刘秀，更始皇帝的败局已定，宗庙社稷的问题就看大王你了。于是，公元25年，刘秀在鄙城(今河北省柏乡县北)筑起坛台于六月初六登台祭告天地众神，当了皇帝，改元建武。
此时的汉朝四分五裂，出现了"帝王满天下"的情形。除了被杀死的更始皇帝刘玄之外，还有赤眉军所立的刘盆子皇帝、东方皇帝刘永、蜀中皇帝公孙述、舒城皇帝李宪、匈奴立的皇帝卢芳、燕王彭宠、齐王张步、海西王董宪、楚黎王秦丰等。这些人各据一方，自立为王，互相攻城略地，战争频繁，连年战火令老百姓苦不堪言。
这边赤眉军进攻长安后，遭到了关中地区地主豪强的反抗，使长安粮食供应出现了短缺，赤眉军没有采取严厉措施打击豪强获取军粮，无奈转移甘肃一带，后遭遇大雪，许多士兵冻死，又遭到西州大将军隗嚣的袭击，无奈返回长安。当时长安又发生了大饥荒，二十万赤眉军继续向东进发，在河南渑池遭遇刘秀军，随即展开了一场大战。大将冯异为了迷惑赤眉军，让手下的将领们也把眉毛都染红，然后埋伏下来，这招果然有效，赤眉军被杀了个措手不及。随后，赤眉军与冯异在"崤底"这个地方打了一战，最终战败投降。
打败赤眉军就等于消灭了主要竞争对手，刘秀把目标转向其他的零散势力。首先是东边的刘永，更始帝刘玄上台后，刘永被立为梁王，后来他自封为帝，以睢阳作为京城，占据着青州、徐州一带二十八个城，封山东的张步、苏北的董宪、庐江的李宪等人为大将军。刘秀于公元26年夏，命盖延率军征讨。一年后，刘永大败，后被刘秀手下将领所杀。
