德川家康死后，历代将军们对外国人也没有什么好感。1615年，幕府将军德川秀忠发布禁令，外国商船只能开到平户和长崎港以外，其它各港一律禁止，日本船也不能开往菲律宾，全国搜捕、屠杀天主教传教士和教徒。在秀忠看来，别说那些坏心眼的传教士了，你们这些做生意的也不是什么好东西！于是在日本，蓝眼睛白皮肤的外国人受到驱逐，信仰天主教的百姓更被要求改信佛教或神道教，否则将会被流放甚至处死。
在长期的残忍政治压迫下。公元1637年，在天主教最早传入、浸淫最长，影响力也是最大的九州岛原地区民众不堪领主的残酷剥削，揭竿而起，绝大多数参与者都信仰天主教，他们打着天主的旗帜，高喊着要为主牺牲，首领天草四郎更是从小就居住在长崎港，虔诚地信奉天主教，所以这是一场带有宗教性质，有组织有预谋的叛乱（甚至有天主教的指使）。为了镇压起义，1638年幕府调集十几万大军前往镇压，残忍杀死据守原城的三万多名群众！
（岛原之乱彻底宣告了幕府锁国制度的形成）
大规模叛乱彻底的断绝了天主教甚至是外国人和幕府之间的缓和余地，这直接促使日本完全实施闭关锁国政策，所有南蛮人都被看成潜藏的威胁对象，相关贸易全部断绝。葡萄牙人、英国人、西班牙人纷纷被驱逐，只要是从海外回国的日本人一律处于死刑。只有荷兰人向日本保证绝不传播基督教，并在长崎的出岛建造商馆，保证不踏入日本内地一步，这才勉强留了下来。
