永乐三年（1405年），与王景弘等出使西洋（今加里曼丹至非洲间的海洋），率领士卒两万七千八百多人，乘坐长四十四丈，宽十八文，满载瓷器、金银、丝绸等的宝船六十二只，从苏州刘家港出发，到占城（今越南南部）爪哇、苏门答腊、锡兰（今斯里兰卡）等地，经印度西岸折回。
永乐五年（1407年）回国以后，又先后七次（一说八次）出国，最远到达非洲东岸和红海海口。郑和的远航比西方的哥伦布、达伽马等的航行早半个世纪以上，而舰队规模与船只之大，都超过他们的几倍。郑和远航促进了中国和亚非各国经济文化交流，南洋各地至今仍保留有不少方关郑和的遗迹。其随行人员马欢著的《瀛涯胜览》、费信著的《星搓胜览》、巩珍著的《西洋番国志》，记述了航行中的见闻，都很有价值。
郑和是中国历史上最杰出的航海家。郑和的才能在他一生所做的各项伟大事业中体现得淋漓尽致，他在航海、外交、军事、建筑等诸多方面都表现出卓越的智慧与才识。他是太监，却是宋元明清几个朝代少有的精神上没有被阉割的中国名人。1435年，郑和于归国途中积劳成疾，因病逝。
