陈登，下邳国淮浦县人，出身于官宦之家，祖父陈亹官至广陵太守，伯祖父陈球官至太尉，父亲陈珪官至沛国相。陈登自幼智谋过人、志向远大，成年后通过举孝廉的途径入仕，侍奉徐州牧陶谦多年，历任东阳县长、典农校尉，在任期间颇有政绩。陶谦病重期间，陈登劝说他将州牧一职让与刘备，并在刘备主政徐州期间，对他倾力支持。
然而陈登在侍奉刘备期间，发觉他见识短浅，遂有了改换门庭的打算。等到曹操消灭吕布、占据徐州后（198年），陈登就此归附于曹操。此后3年间，陈登以广陵太守的身份为曹操效力，不仅接连击败孙策、孙权兄弟的进犯，而且还献上攻略江东的计划，由此被进封为伏波将军。建安六年（201年），陈登转任东郡太守，但不久便因病去世，终年才39岁。
陈登去世后，孙权在江东的势力壮大，曹操深感后悔没能早些实施陈登制定的计划。同样感到后悔的，还有陈登的旧主刘备。刘备曾称赞陈登有"文武胆志，当求之于古耳，造次难得比也"（见《三国志·卷七》），但他最终却没有用好陈登，以至于错失一位能臣良将。直至多年后，刘备依然为此深感懊悔。
